《何以笙箫默》中何以琛与赵默笙分手的主要原因可归纳为以下三点：

误会与沟通不畅

两人因赵默笙向何以琛坦白喜欢他而产生误会。何以琛在未听清具体原因的情况下，以“我但愿从来不认识你”作为回应，导致赵默笙误以为被分手。最终赵默笙因父亲安排赴美留学，双方因缺乏沟通渐行渐远。

家族矛盾与背景纠葛

赵默笙的父亲赵清源与何以琛的父亲曾有旧怨，这一家族恩怨成为两人关系的重要阻碍。何以琛因得知这一背景，对赵默笙产生复杂情感，而赵默笙也因自卑和敏感，加剧了双方的疏离。

价值观与生活理念差异

何以琛专注事业，工作投入较大；赵默笙更注重家庭和个人生活。这种差异导致双方在相处中逐渐失去共同语言，最终因无法调和矛盾而分手。

总结：

两人分手是误会、家族矛盾与个人观念差异共同作用的结果，但最终以七年后的重逢和和解收场，展现了“爱而不得”的经典爱情故事。