《何以笙箫默》中导致赵默笙（默笙）和何以琛分手的误会主要源于以下三个因素：

一、何以玫的谎言与挑拨

虚构的兄妹关系

何以玫向赵默笙坦白两人并非亲兄妹，并且暗示赵默笙与自己青梅竹马何晏之间的感情更胜一筹，试图破坏两人关系。

间接挑拨

何以玫通过安排何以琛与同学确认关系，进一步推动赵默笙对两人关系的质疑，使赵默笙产生不安。

二、何以琛的误判与回应

误会的直接导火索

何以琛在得知赵默笙父亲是害自己家破人亡的仇敌赵清源后，情绪失控并说出“我但愿从来不认识你”这样的话。赵默笙误以为何以琛因此提出分手。

情绪失控的影响

何以琛当时处于震惊与愤怒交织的状态，未能有效沟通，导致赵默笙基于错误信息做出离开美国的决定。

三、家庭恩怨的叠加效应

家仇的阴影

赵清源的犯罪行径为两人关系蒙上阴影，何以琛在复合后仍无法完全释怀，进一步加剧了情感裂痕。

默笙父亲的安排

赵默笙父亲欲资助她出国，结合何以琛的负面情绪，成为推动分手的直接因素。

总结

两人分手的根本原因是赵默笙对何以琛情感的误解与家庭恩怨的交织。何以琛因情绪失控说出误判性话语，赵默笙在多重压力下选择离开，而赵清源的复仇计划则像催化剂加速了这一过程。七年后重逢时，双方才逐渐揭开误会，但情感伤害已难以完全弥补。